Кері қайту

Бауыр фиброзының маркерлері - ELF сынағы (enhanced liver fibrosis)

Бауыр биопсиясын түсіндірудегі мүмкін қателіктер бауыр фиброзының ауырлығын бағалау үшін балама әдістерді қажет етеді. Анықтауды стандарттау және автоматтандырудың арқасында қан сарысуындағы маркерлер бұл тұрғыда ерекше қызығушылық тудырады. Elf™ тесті - бауырдың ауыр ауруларын дәл анықтау үшін биологиялық маркерлерді анықтауға арналған әдеттегі қан талдауы.

Бауыр фиброзы

Бауыр фиброзы - бұл бауырдың зақымдануына байланысты дәнекер тінінің пайда болу үдерісі. Зақымдалған терінің жазылу үдерісіне ұқсас, бауыр коллагенді және матриксінің басқа құрамдас бөліктерін сақтау, сондай-ақ тіндердің қайта құрылуы арқылы қалпына келеді. Уақыт өте келе бұл үдеріс циррозға әкелуі мүмкін, онда бауыр қызметі бұзылады, порталдық гипертензия, бауыр жеткіліксіздігі және бауыр ісігі пайда болады. Қатерлі ісік алды жағдай ретінде қарастырылатын цирроздың дамуымен бауыр қатерлі ісігінің қаупі күрт артады. Қазіргі уақытта цирроз және бауыр қатерлі ісігі бүкіл әлемде өлім себебі бойынша алғашқы ондыққа кіреді, ал көптеген дамыған елдерде бауыр патологиясы орта жастағы науқастардың өлімінің бес негізгі себептерінің бірі болып табылады.

Бауыр фиброзының патогенезі

Бауырдағы фибротикалық неоматрикс жұлдыз тәрізді жасушаларда (Ито жасушаларында) түзіледі. Қалыпты бауырда бұл жасушалардың резиденттік популяциясы тыныштық күйінде болады және ағзадағы А дәруменінің негізгі қоры болып табылады. Жанданған кезде жұлдыз тәрізді жасушалар коллаген шығаруға қабілетті миофибробласттарға айналады. Әрі қарай, матриксты матрицалық металлопротеиназалармен (MMP) ажырату арқылы осы талшықты тін өзгереді. Матрикстің ажырауы, өз кезегінде, MMP тіндік тежегіштерімен (TIMP) MMP тежелуімен реттеледі, олардың арасында TIMP-1 ерекше рөл атқарады. Бұрын тек тыртық тінінің жиналуы деп саналған бауыр фиброзы қазір бірнеше айда дамуы немесе кері кетуі мүмкін динамикалық үдеріс ретінде танылды.

Бауыр фиброзының себептері

Бауыр фиброзы кез-келген созылмалы бауыр ауруынан (БСА) туындауы мүмкін. Көптеген жылдар бойы БСА-ның негізгі себептері созылмалы вирустық В гепатиті (СГВ) және алкогольдік бауыр ауруы (AБА) болды. Көптеген елдерде алкоголизм мен АБА деңгейінің төмендеуімен қатар, Солтүстік Еуропаның бірқатар мемлекеттерінде жастар арасында алкогольді теріс пайдалану салдарынан АБА-ның қарқынды өсуі байқалады. Соңғы бірнеше онжылдықта БСА ауыртпалығын едәуір арттыратын тағы екі ауру пайда болды. БСА таралуына созылмалы С гепатиті (СГС) және стеатогепатит (АЕСГ) қатты әсер еткені анықталды.

С гепатиті вирусы (HCV) қауіпті инъекциялар мен жұқпаланған қан препараттарымен терапия кезінде қан мен қан препараттары арқылы тарайды. Дүние жүзінде шамамен 200 миллион адам HCV жұқтырған деп есептеледі.

Әлемнің дамыған елдерінде семіздік деңгейінің күрт өсуіне байланысты АЕСГ айқын фиброздың негізгі себептерінің бірі ретінде танылды. Шамасы, айқын фиброз АЕСГ бар науқастардың аз ғана пайызында дамиды (мүмкін 20%), бірақ артық салмағы бар адамдардың санының көп болуына байланысты бұл ауру бауыр фиброзының эпидемиялық сипатын тудыруы мүмкін.

Бауыр биопсиясы

Іштің пункциялық бауыр биопсиясы дәстүрлі түрде бауыр фиброзын анықтау мен бағалаудың стандартты әдісі болып саналады. Бұл процедура кезінде кейінгі гистологиялық талдау үшін 1/50 000-шы мүшені алу үшін бауырға қуыс ине енгізіледі. Үлгінің кіші мөлшеріне және бауырдың патологиялық тіндерінің таралуының әркелкілігіне байланысты бұл әдіс зерттеудің едәуір қателігімен ерекшеленеді. Бұл жағдайда процедура ауыртуы (30% жағдайда) және қауіпті болуы мүмкін (1 мың жағдайдың біреуінде қан кету, тіпті 10 мың жағдайдың біреуінде өлім). Биоптаттың гистологиялық талдауы уақытты қажет етеді және оны әр түрлі зерттеушілер әр түрлі түсіндіреді.

Бауыр биопсиясының кемшіліктері:

ауру;
үлгі алудағы қателік (25-35%);
дамып келе жатқан биологиялық үдерісті бағалауға арналған дербес зерттеу;
ауруханаға баруды және жоғары білікті маманды тартуды талап ететін қымбат және көп еңбекті қажет ететін процедура;
нәтижелердің өзгергіштігі.

Сонымен қатар, зерттеу мақсатында бауыр тінінің үлгісін қайта алу қолайсыз болып табылады, сондықтан ауру барысын немесе фиброзды үдеріске, я БСА-ның алғашқы себебіне (мысалы, вирусқа қарсы ем) бағытталған емдеудің әсерін анықтауда қолданыла алмайды. Бауыр биоптаттарын алу мен түсіндірудегі көптеген мәселелер бауыр фиброзының күрделілігін бағалаудың балама әдістерін іздеуді қажет етті. Анықтауды стандарттау және автоматтандырудың арқасында қан сарысуындағы маркерлер бұл тұрғыда ерекше қызығушылық тудырады.

Бауыр фиброзының маркерлері

Қан сарысуында анықталатын фиброз маркерлерін тікелей және жанама деп бөлуге болады. Тікелей маркерлер - бұл фиброгенез кезінде бауырдың жұлдызды жасушалары бөлетін бауыр матрицасының құрамдас бөліктерінің және фиброздың дамуы мен кері кетуін реттеуге қатысатын молекулалардың фрагменттері. Оларға гиалурон қышқылы (HA), IV және VI коллагендер, III проколлаген (P3NP) N-ұшты фрагменттері, сондай-ақ MMP және TIMP-1 жатады.

Жанама фиброз маркерлеріне бауырдың қабынуы кезінде қанға бөлінетін молекулалар (мысалы, АлАТ және АсАТ аминотрансферазалары), бауыр синтездейтін, реттейтін немесе бөлетін молекулалар (мысалы, қан ұю факторлары, холестерин және билирубин) және инсулинге төзімділік сияқты бауыр қызметі нашарлаған кезде бұзылатын үдерістер жатады.

ELF маркерлері

1997 жылы профессор Майкл Артур (Майкл Артур) жинаған Еуропалық зерттеушілер тобы бауыр фиброзының сарысулық маркерлерін анықтау жобасымен (жетекшісі – профессор Уильям Розенберг (William Rosenberg) Bayer Healthcare қаржылық қолдауымен) жұмыстана бастады. Он жылға жуық үздіксіз жалғасқан осы зерттеу бағдарламасының нәтижесі валидацияланған, CE таңбаланған және Еуропада іQur Limited (Ұлыбритания) (Enhanced liver Fibrosis тесті немесе ELF™) компаниясы іске асырған тікелей маркерлер панелін анықтау болды.

Бауыр фиброзын зерттеудің алғашқы еуропалық жобасына Еуропа бойынша 13 орталықта бауыр биопсиясын жасатқан 1 мыңнан астам науқас қатысты. Қатысушыларда БСА-ның кең спектрі табылды, қатысушылардың 40%-дан астамы СГС немесе СВГ-дан зардап шеккен. Барлық науқастардан биопсиямен бір мезгілде аш қарынға қан сарысуының үлгілері алынды. Бұл үлгілер тікелей және жанама маркерлерді анықтау үшін зертханаға жіберілді. Тікелей маркерлердің әрқайсысы үшін иммуноферментті талдаудың сэндвич әдісі дайындалды. Бастапқыда жасын ескеретін алгоритмге біріктірілген HA, P3NP және TIMP-1 үйлесімі бауыр фиброзының күрделілігін жоғары дәлдікпен анықтау үшін пайдалануға болатыны анықталды. Топ кейіннен ELF™ тестін дайындау үшін алгоритмнен жасты алып тастауға болатындығын анықтады.

Алғашқы зерттеуден кейін көптеген елдерде маркерлердің тиімділігін одан әрі бағалау мақсатында ерікті популяцияларда валидациялық зерттеулер жүргізілді. Барлық зерттеулер СГС, АЕСГ және бастапқы билиарлы циррозы (ББЦ) бар науқастарда маркерлердің бауыр биопсиясында белгіленген фиброздың күрделілігін дәл көрсететінін растады.

Сондай-ақ, БСА дамуының ұзақ мерзімді клиникалық нәтижелерін, соның ішінде порталдық гипертензияның дамуын, БСА декомпенсациясын, бауыр жасушаларының қатерлі ісігінің дамуын, бауыр трансплантациясын және бауыр ауруларынан болатын өлімді, сондай-ақ түрлі себепті өлімді болжау мақсатында маркерлерге зерттеулер жүргізілді. Тіпті 500 науқастың жеті жылдық бақылауының аяқталмаған аралық талдауы клиникалық нәтижені болжауда ELF маркерлері бауырды гистологиялық зерттеу нәтижелерінен кем емес екенін көрсетті. Осындай жұмыс ББЦ-ы бар науқастар тобымен жүргізілді.

Маркерлерді кешенді анықтаудың артықшылықтары

Әдебиеттерді талдау фиброздың жеке маркерлері циррозды белгілі бір дәлдікпен анықтай алатындығын бірқалыпты көрсетіп келеді. ELF маркерлерінің үлкен әлеуеті БСА-сы бар науқастарды скринингте және жүргізуінде ерекше көрінеді.

Фиброздың жеңіл және орташа түрімен ауыратын науқастарды анықтау мүмкіндігі (әдетте белгісіз) үлкен маңызға ие. Бұл бауырдың зақымдануы қайтымсыз болғанға дейін өмір салтын немесе емдеу курсын өзгертуге мүмкіндік береді. Көптеген жанама маркерлерді қолданудың жақсы тиімділігіне қарамастан, олардың көпшілігі трансаминаздардың белсенділігі өзгеретін немесе билирубин деңгейі көтерілетін (мысалы, рибавиринді қабылдау кезінде) вирустық гепатиттен немесе немесе холестаздан емделіп жатқан науқастарға тексерілу кезінде күмәнді нәтижелер береді.

Клиникалық тәжірибеде қолдану

Бірқатар елдерде ELF тесті клиникалық тәжірибеге енгізілді және оның науқастардың диагностикасының сапасына әсері бағаланды. Бауырдың ауыр ауруы бар науқастарды дәл анықтау үшін әдеттегі қан талдауын қолдану мүмкіндігі диагноз қоюға және тиісті емдік шараларды тағайындауға үлкен көмек көрсетеді.

ELF тесті қабыну және құрылымдық патологиялық өзгерістерді егжей-тегжейлі бағалау кезінде бауыр биопсиясын алмастырмайды. Дегенмен, ол науқастарды тексерудің басымдығын, биопсияны қаламайтын немесе қабылдай алмайтын науқастарды фиброздың ауырлығын анықтау үшін және гистологиялық зерттеудің қателіктерін азайту арқылы биопсияға қосымша ретінде қолданылуы мүмкін.

БСА диагнозы қойылғаннан кейін науқастардың көпшілігі ұзақ мерзімді бақылауда белгілі бір емдеу курсынан өтеді. Науқастардың басым көпшілігі үшін биопсияны қайталауға болмайды, бірақ фиброздың ауырлығы, оның дамуы немесе регрессиясы туралы қосымша білім науқас үшін де, дәрігер үшін де ерекше маңызды. ELF тесті осы мәліметтерді қысқа мерзім ішінде қайталауға болатын қарапайым қан талдауы арқылы алуға мүмкіндік береді.

Даму болашағы

Жеке молекулалардың патологиялық үдерістермен байланысын орнататын метабономика, протеомика және транскриптомика сияқты зерттеудің жаңа бағыттары қолданыстағы панельдерді толықтыратын немесе жетілдіретін жаңа маркерлерді ашуы мүмкін. Ультрадыбысты зерттеу, эластография және магнитті-резонанстық томографияны қоса алғанда, әртүрлі әдістерді қолдана отырып, бауырдың диагностикалық көрсетуі инвазиялық емес маркер талдауымен қатар дамиды. Осы қосымша әдістерді біріктіру клиникаларға қол жетімді диагностикалық мүмкіндіктерді одан әрі кеңейтеді, бірақ әдістердің оңтайлы үйлесімін және олардың нақты БСА диагностикасына жарамдылығын анықтау оңай мәселе емес.

ELF маркерлерінің ашылуы бауыр ауруларын ерте анықтаудың және ауру барысына емнің әсерін бағалау үшін БСА-ны тиімді бақылаудың жаңа дәуірінің басталуын білдіреді.